Signos de alerta y pruebas diagnósticas para entender esta conexión.

Los trastornos del espectro autista (TEA) representan un conjunto de alteraciones neuropsiquiátricas caracterizadas por dificultades en la interacción social, la comunicación y comportamientos repetitivos o restringidos. La prevalencia de TEA ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, lo que ha generado un creciente interés en investigar sus posibles causas. Si bien el autismo es una condición multifactorial con componentes genéticos, epigenéticos y ambientales, en algunos casos se ha observado una correlación directa entre los errores innatos del metabolismo (EIM) y el desarrollo de TEA.

Los EIM son un conjunto de trastornos genéticos que afectan las rutas metabólicas cruciales para el mantenimiento del homeostasis en el cuerpo. Estos desórdenes son causados por defectos en genes específicos que codifican enzimas necesarias para reacciones metabólicas críticas, lo cual afecta la capacidad del cuerpo para metabolizar ciertos compuestos, como aminoácidos, lípidos o carbohidratos y eliminar los desechos.

Estas afecciones, que se han vuelto cada vez más importantes debido a los avances en su diagnóstico y manejo, ocurren cuando una enzima o una deficiencia de proteína transportadora causa un bloqueo en una vía metabólica que resulta en una acumulación dañina del sustrato detrás del bloqueo o en una deficiencia del productos esenciales para el funcionamiento normal del organismo, además trae consigo una variedad de problemas de salud.

Los EIM y su relación con el autismo han sido objeto de estudio en los últimos años, ya que ambas condiciones presentan factores biológicos compartidos y patrones clínicos solapados. Algunos niños afectados por EIM muestran signos tempranos de trastorno del espectro autista (TEA), una condición neuropsiquiatra caracterizada por dificultades en la comunicación social, comportamientos repetitivos y sensibilidad sensorial.

La etiología del TEA es multifactorial, involucrando tanto componentes genéticos como ambientales. Si bien se ha avanzado en la identificación de genes de susceptibilidad al autismo y los estudios sugieren que los factores genéticos juegan un papel importante, las alteraciones metabólicas también están siendo exploradas como posibles contribuyentes. 

Diversos estudios han sugerido que las alteraciones en vías metabólicas específicas pueden contribuir al desarrollo de síntomas asociados al autismo, pero aún la intersección entre los errores metabólicos y el desarrollo neurológico en niños con TEA es un campo de creciente interés, con la hipótesis de que la disfunción metabólica puede influir en la aparición de síntomas autistas.

Este artículo explora como los principales EIM pueden estar relacionados con el autismo. Analizando cómo las vías metabólicas alteradas pueden influir en el desarrollo neurológico y el comportamiento, también se discutirán ejemplos específicos de EIM que presentan una mayor prevalencia en niños con TEA y cómo su detección y tratamiento temprano pueden influir en el curso del desarrollo neurológico.

1.   ¿Qué mecanismos están implicados con los errores innatos del metabolismo?

Entre los principales mecanismos implicados en los EIM están:

·       Deficiencia enzimática: Mutaciones que resultan en la producción de enzimas defectuosas o ausentes, impidiendo la conversión adecuada de compuestos metabólicos.

·       Acumulación de metabolitos tóxicos: Debido a la incapacidad del organismo para metabolizar ciertos compuestos, se produce una acumulación de sustancias tóxicas que pueden dañar tejidos, incluyendo el cerebro.

·       Deficiencia de productos esenciales: Algunas rutas metabólicas fallan en producir los componentes clave, como neurotransmisores, necesarios para la señalización neuronal y otras funciones críticas.

Los EIM pueden afectar cualquier sistema del cuerpo, pero el cerebro es particularmente vulnerable, debido a sus altas demandas energéticas y la necesidad de un equilibrio bioquímico preciso para su desarrollo y funcionamiento.

2.   Sintomatología: ¿Qué Signos Deberían Hacer Sospechar de un EIM?

Los EIM pueden presentar una amplia gama de síntomas, que varían dependiendo del trastorno específico y de la gravedad del defecto enzimático. Algunos signos y síntomas que deberían hacer sospechar de un EIM incluyen:

·       Retraso en el desarrollo: Los niños pueden no alcanzar hitos del desarrollo a tiempo.

·       Problemas de crecimiento: Falta de aumento de peso o crecimiento adecuado.

·       Síntomas neurológicos: Convulsiones, hipotonía (disminución del tono muscular), ataxia (problemas de coordinación y equilibrio).

·       Síntomas gastrointestinales: Vómitos recurrentes, hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado), ictericia, acidosis.

·       Olor corporal anormal: Algunos EIM pueden causar olores característicos en el aliento, orina o sudor.

·       Hipoglucemia: Bajos niveles de azúcar en sangre.

·       Anomalías conductuales y neuropsiquiátricas: Problemas de aprendizaje, déficits sociales, hiperactividad, agresión, catatonia, psicosis y depresión.

Estos síntomas, en conjunto o por separado, pueden ser indicativos de un EIM y deben ser evaluados por un profesional de la salud.

3.   Incidencia de los EIM en la Población

Aunque los EIM son raros en su conjunto, su incidencia global se estima en 1 de cada 1,500-2,500 nacimientos, lo que los convierte en una causa significativa de enfermedades neurológicas, retraso en el desarrollo y otros problemas de salud graves. Muchas veces, estos trastornos pueden manifestarse desde la infancia o, en algunos casos, en la adultez, dependiendo de la severidad y tipo de enfermedad.

4.   Vías metabólicas implicadas en el desarrollo cerebral y su relación con el autismo

El desarrollo cerebral está profundamente influenciado por diversas vías metabólicas, las cuales desempeñan un papel crucial en procesos como la neurogénesis, la formación de sinapsis y la neurotransmisión. Las alteraciones en estas vías pueden contribuir al desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos, incluido el Trastorno del Espectro Autista (TEA). Entre estas vías, destacan las relacionadas con el metabolismo de aminoácidos esenciales, el ciclo de la urea, la función mitocondrial y el balance de neurotransmisores.

4.1   Metabolismo de Aminoácidos Esenciales: Fenilcetonuria y Homocistinuria

El metabolismo de los aminoácidos esenciales es crítico para la síntesis de proteínas y la producción de neurotransmisores. Dos trastornos bien conocidos que afectan estas vías son la fenilcetonuria (PKU) y la homocistinuria.

·  Fenilcetonuria (PKU): En la PKU, una deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa impide la conversión de fenilalanina en tirosina. La acumulación de fenilalanina es neurotóxica y puede interferir con la mielinización y la síntesis de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina. Si no se trata, puede provocar un retraso cognitivo severo. Si bien la PKU y el TEA son trastornos distintos, algunos estudios han señalado que los niños con PKU mal controlada pueden presentar síntomas similares a los del autismo, como dificultades en la comunicación y comportamientos repetitivos.

·  Homocistinuria: La homocistinuria es causada por una disfunción en la enzima cistationina beta sintasa, lo que lleva a la acumulación de homocisteína. Niveles elevados de homocisteína pueden causar daño oxidativo y estrés celular, afectando la función neuronal. Al igual que en la PKU, algunos síntomas de la homocistinuria, como dificultades en la socialización y problemas de aprendizaje, tienen una superposición con el TEA.

4.2   Trastornos del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea es responsable de eliminar el amoníaco, un subproducto tóxico del metabolismo de aminoácidos. Cualquier disfunción en esta vía, como en los trastornos del ciclo de la urea, puede llevar a la acumulación de amoníaco en el cerebro, provocando neurotoxicidad.

El aumento de los niveles de amoníaco puede interferir con la neurotransmisión y causar edema cerebral, lo que afecta el desarrollo normal del cerebro. Se han reportado casos de niños con trastornos del ciclo de la urea que presentan características del TEA, como retraso en el desarrollo y dificultades en la comunicación, lo que sugiere que la toxicidad metabólica podría contribuir a las manifestaciones neurológicas observadas en el autismo.

4.3   Disfunciones en la Cadena de Transporte de Electrones y las Mitocondrias

Las mitocondrias juegan un papel esencial en la producción de energía celular a través de la cadena de transporte de electrones. Las disfunciones mitocondriales han sido implicadas en diversos trastornos neurológicos, incluido el TEA.

La disfunción mitocondrial puede resultar en una producción ineficaz de ATP y un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que lleva a un estado de estrés oxidativo. Este estrés puede dañar las células neuronales y alterar la plasticidad sináptica. Varios estudios han mostrado una mayor prevalencia de disfunciones mitocondriales en niños con TEA, lo que sugiere que la incapacidad para mantener una producción energética adecuada podría estar relacionada con las dificultades cognitivas y motoras observadas en este trastorno.

4.4   Efecto sobre Neurotransmisores: GABA, Glutamato y Serotonina

El equilibrio entre neurotransmisores excitatorios e inhibitorios es esencial para el correcto funcionamiento cerebral. Las alteraciones en este balance están asociadas con una serie de trastornos neurológicos, incluido el TEA.

·  Glutamato y GABA: El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, mientras que el GABA es el principal inhibitorio. En el TEA, se ha observado un desequilibrio entre estas vías, con un aumento en la actividad glutamatérgica y una reducción en la señalización GABAérgica. Este desequilibrio puede provocar hiperexcitabilidad neuronal, contribuyendo a las características sensoriales y de comportamiento del autismo, como la hipersensibilidad sensorial y los comportamientos repetitivos.

·  Serotonina: La serotonina es otro neurotransmisor clave en la regulación del estado de ánimo y la conducta social. En el TEA, se ha documentado un aumento en los niveles de serotonina en sangre, aunque el mecanismo exacto de cómo esto afecta el comportamiento no está completamente aclarado. La serotonina juega un papel importante en la modulación de las interacciones sociales, y se ha sugerido que las alteraciones en esta vía pueden estar relacionadas con las dificultades sociales típicas del autismo.

4.5   El Papel de la Genética en los Errores Innatos del Metabolismo y el Autismo

La investigación sobre los EIM ha avanzado considerablemente gracias a la disponibilidad de tecnologías como la secuenciación de nueva generación (NGS), que ha permitido identificar mutaciones genéticas que afectan rutas metabólicas esenciales. Los EIM se heredan generalmente de manera autosómica recesiva, lo que significa que un niño debe heredar dos copias defectuosas del gen, una de cada padre, para que la enfermedad se manifieste.

Entre los genes y mutaciones más estudiados en relación con los EIM y el autismo se incluyen:

·       Mutaciones en el gen MTHFR: Este gen codifica la enzima metilen tetrahidrofolato reductasa, que regula la conversión de homocisteína a metionina, que es fundamental para la ruta del folato y crucial para la metilación del ADN. Las mutaciones en MTHFR pueden causar una alteración en la capacidad del organismo para procesar el ácido fólico, lo que a su vez afecta el desarrollo del sistema nervioso central. Varios estudios han asociado variantes en este gen con un mayor riesgo de desarrollar autismo, ya que la disfunción en esta vía puede alterar la regulación epigenética y la expresión génica crítica durante el desarrollo fetal.

5.   Diagnóstico de EIM en Niños con TEA

El diagnóstico de EIM en niños con TEA puede ser complicado debido a la Superposición de síntomas neurológicos. Sin embargo, se recomienda considerar EIM en los siguientes casos:

·       Historia familiar de trastornos metabólicos.

·       Síntomas no típicos de TEA, como convulsiones, fatiga inexplicable, regresión del desarrollo o episodios de vómitos recurrentes.

·       Anomalías en los análisis de laboratorio, como la acidosis metabólica, niveles elevados de amoníaco o lactato.

El diagnóstico temprano de los EIM es crucial debido a la posibilidad de evitar o mitigar los daños neurológicos con intervenciones oportunas. El diagnóstico suele basarse en tres enfoques principales:

Ø Cribado Neonatal: Muchos países implementan programas de cribado neonatal para detectar EIM. Esto implica la toma de una muestra de sangre del talón del recién nacido y la búsqueda de marcadores metabólicos anormales, como aminoácidos, ácidos orgánicos o acilcarnitinas. Estas pruebas son cruciales para la detección temprana de EIM como la fenilcetonuria, la galactosemia o los defectos en la oxidación de ácidos grasos, entre otros.

Ø Pruebas Genéticas: La secuenciación del ADN, particularmente la secuenciación del exoma dirigido a problemas del metabolismo, esta técnica avanzada de secuenciación genética se centra en identificar mutaciones en genes específicos causantes de EIM. Esta tecnología es particularmente útil en casos donde el fenotipo clínico es atípico o donde múltiples trastornos metabólicos están siendo considerados. Enlace directo al Exoma Neuroinmunemetabólico

  Ø Pruebas bioquímicas: Cuando se sospecha un EIM en un niño con signos de TEA, las pruebas bioquímicas como análisis de orina, plasma o líquido cefalorraquídeo pueden revelar la acumulación de metabolitos anormales. Además pruebas específicas que incluyan perfiles de aminoácidos, ácidos orgánicos, ácidos grasos y otros biomarcadores.

Ø Pruebas de imagen: Como resonancias magnéticas para evaluar daños en órganos específicos.

 6.   Importancia de la Detección Temprana

El diagnóstico temprano y la intervención temprana con tratamiento médico y dietético son las piedras angulares para tener resultados que salvan vidas y prevenir el autismo y el retraso mental.

La comprensión de cómo estos trastornos metabólicos impactan el desarrollo neurológico puede abrir nuevas avenidas para tratamientos personalizados. Detectar un EIM lo más pronto posible es crucial para prevenir daños irreversibles y mejorar la calidad de vida del paciente. La detección temprana permite:

·   Iniciar tratamientos específicos: Algunos EIM pueden ser manejados con cambios en la dieta, suplementos vitamínicos o medicamentos que compensan la deficiencia enzimática.

·   Evitar crisis metabólicas: Medidas preventivas pueden ser implementadas para evitar situaciones que desencadenan episodios graves.

·   Planificación familiar: Conocer el riesgo de transmisión genética ayuda a los padres a tomar decisiones informadas.

7.   Investigación en curso

Aunque no todos los niños con autismo tienen un EIM subyacente, la identificación de aquellos que sí los tienen es crucial, ya que en muchos casos existen tratamientos dietéticos o farmacológicos que pueden mejorar significativamente los síntomas neurológicos. Los estudios genéticos y metabólicos avanzados están ayudando a desentrañar cómo estas vías biológicas disfuncionales pueden contribuir al desarrollo del autismo y, lo que es más importante, cómo podemos intervenir de manera más efectiva. La investigación futura deberá centrarse en la identificación de estas conexiones y en el desarrollo de estrategias terapéuticas que aborden tanto los trastornos metabólicos como los síntomas autistas en una etapa temprana del desarrollo.

Conclusión

Los errores innatos del metabolismo son trastornos genéticos complejos pero tratables si se detectan a tiempo. La sintomatología variada puede hacer difícil su diagnóstico, pero técnicas avanzadas como el exoma dirigido son herramientas valiosas para la identificación precisa.

La detección temprana es vital para implementar tratamientos efectivos y mejorar la calidad de vida de los pacientes, así como para evitar confusiones diagnósticas con trastornos como el autismo.

En Enevía Care encontraras profesionales médicos especialistas en el tratamiento de Errores innatos del metabolismo, como el Dr. Julio Poterico y muchas otras, con una amplia experiencia en el tratamiento de las patologías del neurodesarrollo.

En Enevia estamos comprometidos con la divulgación científica sobre estos trastornos para apoyar a las familias y profesionales de la salud en el camino hacia un diagnóstico y tratamiento oportunos.

Porque en Enevia, somos tu aliado en salud.

Referencias bibliográficas

Asato M., Goldstein A, Schiff M. Autism and inborn errors of metabolism: how much is enough?. Developmental Medicine & Child Neurology. [Internet]. 2015 Apr [citado  2024  Sep  13] ; 57(9): 788-789. doi: 10.1111/dmcn.12771

İnci A, Özaslan A, Okur İ, et al. Autism: Screening of inborn errors of metabolism and unexpected results. Autism Research. [Internet]. 2021 Feb; 14 (5): 887–896. doi: 10.1002/aur.2486

Mohammad G., Mohammed A. Autism Spectrum Disorders and Inborn Errors of Metabolism: An Update. Pediatric Neurology. [Internet]. 2013 Oct [citado  2024  Sep  13] ; 49(4): 232-236. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.05.013