Una mirada a la raíz inmunológica detrás de los trastornos neuropsiquiátricos pediátricos

Durante años, los padres de niños con PANS (Síndrome Neuropsiquiátrico Pediátrico de Inicio Agudo) y PANDAS (Síndrome Neuropsiquiátrico Pediátrico Asociado a Infecciones Estreptocócicas) han buscado respuestas a una misma pregunta:

¿Por qué mi hijo cambió tan repentinamente?

Lo que comienza como un cuadro aparentemente infeccioso (una amigdalitis, una fiebre o una simple exposición bacteriana) puede transformarse en semanas en un torbellino de síntomas: tics motores o vocales, ansiedad extrema, regresiones conductuales, pérdida del lenguaje, irritabilidad, alteraciones obsesivo-compulsivas e incluso dificultades cognitivas. La vida cotidiana de toda la familia cambia drásticamente.

La medicina ha avanzado en identificar estos cuadros como respuestas inmunológicas aberrantes desencadenadas por infecciones. Sin embargo, una nueva pieza ha comenzado a encajar en este rompecabezas complejo: los autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FRAA).

El trabajo de Lindsey Wells, el Dr. Richard E. Frye y colaboradores ha abierto un nuevo capítulo en la comprensión de estos síndromes, mostrando que estos autoanticuerpos no solo están presentes en PANS y PANDAS, sino que también pueden conectar estos cuadros con el Trastorno del Espectro Autista (TEA).

El papel del folato: un nutriente esencial para el cerebro en desarrollo

El folato (vitamina B9) es mucho más que una simple vitamina. Su rol en el sistema nervioso central es tan fundamental que su deficiencia durante el embarazo puede causar defectos en el tubo neural. En el cerebro en desarrollo y en el sistema nervioso infantil, este participa en procesos esenciales:

• Síntesis de neurotransmisores como la serotonina, dopamina y noradrenalina.
• Metilación del ADN, que regula la expresión génica y modula funciones neuronales.
• Reparación del ADN y mantenimiento del sistema inmunológico.
• Producción de mielina, que recubre y protege las neuronas.

Para llegar al cerebro, este debe atravesar la barrera hematoencefálica. Este transporte está mediado principalmente por el receptor de folato alfa (FRα), una proteína especializada localizada en el epitelio de los plexos coroideos.

Cuando este receptor funciona correctamente, el folato llega al líquido cefalorraquídeo y nutre el sistema nervioso. Pero cuando el sistema inmunitario lo ataca, todo cambia.

FRAA: cuando el sistema inmune bloquea el camino del folato

Los autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FRAA) son proteínas producidas por el sistema inmunológico que, en lugar de proteger al organismo, atacan al propio receptor que transporta folato al cerebro. Esto puede provocar una condición conocida como deficiencia cerebral de folato (CFD), incluso cuando los niveles sanguíneos de folato son normales.

Existen dos tipos principales de FRAA:

1. Bloqueantes: interfieren directamente con la unión del folato al receptor, impidiendo su transporte al sistema nervioso central.
2. De unión: se unen al receptor, marcándolo como «extraño» y desencadenando una respuesta inmune.

La presencia de estos autoanticuerpos puede ser devastadora para un cerebro en desarrollo. Estudios han demostrado que la CFD está asociada con retrasos en el lenguaje, deterioro cognitivo, autismo, epilepsia, trastornos del sueño y, como ahora sabemos, con síndromes neuropsiquiátricos como PANS y PANDAS.

PANS, PANDAS y FRAA: la conexión inmunológica que cambia el enfoque clínico

Tradicionalmente, PANS y PANDAS se consideraban trastornos desencadenados por infecciones (estreptocócicas u otras) que desencadenaban una respuesta autoinmune dirigida al cerebro, especialmente al cuerpo estriado.

Lo novedoso de la investigación liderada por Wells y Frye es que muestra que la presencia de FRAA en estos pacientes podría actuar como un segundo golpe inmunológico, amplificando el daño o incluso predisponiendo al cerebro a reaccionar de forma exagerada ante infecciones comunes.

Algunos de los hallazgos más relevantes incluyen:

• Un alto porcentaje de niños diagnosticados con PANS/PANDAS presentan niveles elevados de FRAA, comparados con controles sanos.
• Los niños con FRAA positivos tienden a presentar síntomas más severos, incluyendo regresiones del lenguaje, tics persistentes y alteraciones conductuales resistentes al tratamiento.
• La co-ocurrencia de FRAA y autismo en familias con antecedentes de PANS/PANDAS sugiere que estos anticuerpos podrían representar una vía inmunológica compartida entre ambos trastornos.
• En algunos casos, los síntomas neuropsiquiátricos disminuyen con tratamientos dirigidos a corregir la deficiencia de folato cerebral, como la suplementación con ácido folínico.

Una mirada más allá de la genética: el rol de la inmunidad en el neurodesarrollo

Durante mucho tiempo, el autismo se ha entendido principalmente desde un marco genético. Sin embargo, estudios como este abren la puerta a un paradigma más amplio, donde los factores inmunológicos heredables o adquiridos desempeñan un papel clave en el desarrollo neurológico.

La investigación sobre FRAA sugiere que:

• No todos los casos de autismo o PANS/PANDAS tienen un origen exclusivamente genético. Factores inmunes, ambientales y metabólicos pueden interactuar con la genética para influir en la aparición y progresión del trastorno.
• La presencia de FRAA puede ser heredable, con correlaciones observadas entre madres e hijos. Esto sugiere que el riesgo puede transmitirse entre generaciones, incluso sin cambios genéticos.
• La acumulación progresiva de estos autoanticuerpos a lo largo de las generaciones podría explicar por qué algunas familias presentan mayor incidencia o severidad de TEA o PANS/PANDAS.

Implicaciones clínicas: cómo cambia el enfoque diagnóstico y terapéutico

Los hallazgos de este estudio tienen un impacto profundo en cómo abordamos estos trastornos. Ya no se trata únicamente de controlar infecciones o modular la respuesta inmune: es necesario evaluar y abordar los factores subyacentes que alteran el entorno neurológico.

1. Diagnóstico más completo e individualizado

Incluir la medición de FRAA en el protocolo de evaluación permite entender si existe un componente inmunológico adicional que está afectando el desarrollo neurológico. Esto aporta información valiosa para personalizar el tratamiento.

2. Intervenciones terapéuticas específicas

Los estudios han demostrado que el uso de ácido folínico (leucovorina) puede mejorar los síntomas en pacientes FRAA positivos al superar el bloqueo del receptor y restaurar el transporte de folato al cerebro. Los beneficios observados incluyen:

• Mejoras en el lenguaje y la comunicación.
• Disminución de conductas repetitivas y tics.
• Reducción de síntomas obsesivo-compulsivos.
• Avances en habilidades cognitivas y sociales.

3. Prevención y detección temprana

La detección de FRAA en padres antes del embarazo o en etapas tempranas de la gestación podría convertirse en una herramienta preventiva poderosa, especialmente en familias con antecedentes de autismo o PANS/PANDAS.

El puente entre PANS/PANDAS y Autismo: un mismo eje inmunometabólico

Quizás uno de los aspectos más reveladores del estudio de Wells y Frye es cómo PANS, PANDAS y autismo pueden compartir un terreno inmunológico común.

Todos estos cuadros presentan:

• Desregulación inmunológica, con autoanticuerpos dirigidos al sistema nervioso central.
• Procesos inflamatorios crónicos, muchas veces exacerbados por infecciones o disbiosis intestinal.
• Alteraciones metabólicas, como el transporte ineficiente de folato al cerebro.
• Impacto en el neurodesarrollo, manifestado en lenguaje, conducta, sociabilidad y función ejecutiva.

Esto implica que no estamos frente a enfermedades aisladas, sino ante manifestaciones distintas de un mismo desequilibrio inmunometabólico, en el que los FRAA pueden desempeñar un papel central.

El test FRAT: una herramienta clave que podría ayudar a entender el riesgo inmunológico

Para detectar la presencia de FRAA, se utiliza el FRAT® (Folate Receptor Autoantibody Test), un análisis de sangre sencillo pero altamente informativo. Este test permite:

• Medir tanto los autoanticuerpos bloqueantes como los de unión.
• Determinar si el transporte de folato al cerebro podría estar comprometido.
• Orientar decisiones terapéuticas, como la suplementación con ácido folínico.
• Evaluar el riesgo en familias con antecedentes de TEA, PANS o PANDAS incluso antes del embarazo.

En el contexto clínico, el FRAT se ha convertido en un marcador inmunológico crucial que puede complementar las herramientas genéticas y neurológicas tradicionales, ofreciendo una visión más completa del estado del paciente.

Recomendaciones para familias con hijos diagnosticados con PANS/PANDAS

Si tu hijo ha sido diagnosticado con PANS o PANDAS, o presenta síntomas compatibles con estos cuadros, considera estos pasos:

1. Solicitar la evaluación de FRAA mediante el test FRAT. Esto permitiría saber si hay un bloqueo en el transporte de folato al cerebro.
2. Consultar con especialistas: Un abordaje integral puede incluir intervenciones nutricionales, terapias inmunomoduladoras y apoyo neurológico.
3. Evaluar a toda la familia: Dado que estos autoanticuerpos pueden heredarse, es importante considerar el estado inmunológico de los padres, especialmente si planean futuros embarazos.
4. Monitorear los avances clínicos: Si se inicia suplementación con ácido folínico, lleva un registro detallado de cambios conductuales, lingüísticos y cognitivos.
5. Integrar el abordaje con terapias complementarias: Intervenciones conductuales, logopedia, terapias sensoriales y apoyo psicológico pueden potenciar los resultados.

Hacia una medicina más precisa y preventiva

La ciencia está revelando que detrás de muchos trastornos del neurodesarrollo hay interacciones complejas entre genética, inmunidad y metabolismo.

El hallazgo de la relación entre FRAA y PANS/PANDAS no solo cambia la forma en que entendemos estos síndromes, sino que también abre un camino hacia intervenciones más tempranas, más personalizadas y potencialmente más eficaces.

Para muchas familias, el diagnóstico de PANS o PANDAS ha sido un punto de incertidumbre. Hoy, la investigación ofrece esperanza: si entendemos y tratamos las causas inmunológicas subyacentes, se podría mejorar el diagnóstico y tratamiento, mejorando así la vida de los niños afectados.

Conclusiones

• Los autoanticuerpos del receptor de folato alfa (FRAA) están fuertemente asociados con PANS, PANDAS y el autismo.
• Estos anticuerpos pueden bloquear el transporte de folato al cerebro, provocando deficiencia cerebral de folato y afectando el desarrollo neurológico.
• Su presencia puede heredarse y aumentar con cada generación, lo que los convierte en un factor de riesgo no genético.
• Detectarlos mediante el test FRAT podría permitir estrategias preventivas y terapéuticas, como la suplementación con ácido fólinico.
• Su identificación temprana podría cambiar el curso de estos trastornos, mejorando el pronóstico y ofreciendo nuevas oportunidades de intervención.

En Enevia Care, creemos que comprender el sistema inmunológico es clave para transformar el futuro de los niños con PANS/PANDAS y/o Autismo.

Por eso, ponemos a tu disposición el test FRAT, una herramienta esencial que podria ayudarte a identificar la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa y guiar decisiones clínicas personalizadas.

Si tienes alguna duda o necesitas que un profesional te asesore , puedes agendar una consulta con nuestros especialistas en Enevia Care.

A continuación te dejamos otros artículos de nuestro blog sobre la deficiencia de folato cerebral (DFC): 

¿Vale la pena hacer el FRAT test?

Autismo y Deficiencia de Folato Cerebral: Lo que sabemos y por qué es importante

Porque en Enevia, somos tu aliado en salud.

Bibliografía:

• Wells, L., Frye, R. E., et al. (2024). Folate Receptor Alpha Autoantibodies in Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) and PANDAS. Journal of Personalized Medicine, 14(2), 166. https://www.mdpi.com/2075-4426/14/2/166
• Ramaekers, V. T., et al. (2007). Folate receptor autoimmunity and cerebral folate deficiency in low-functioning autism with neurological deficits. Neuropediatrics, 38(6), 276–281. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18461502/
• Frye, R. E., Rossignol, D. A. (2024). Transgenerational Effects and Heritability of Folate Receptor Alpha Autoantibodies in Autism Spectrum Disorder. International Journal of Molecular Sciences, 26(17), 8293. https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8293