La inmunidad y su papel crucial en el TEA

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo que afecta la comunicación, la interacción social y el comportamiento de las personas que lo padecen. Aunque tradicionalmente se ha asociado al TEA con alteraciones en el sistema nervioso, cada vez hay más evidencia que sugiere la implicación del sistema inmunitario en la fisiopatología de esta condición.

El trastorno del espectro autista también conocido como TEA, suele diagnosticarse en la primera infancia, es un trastorno del desarrollo heterogéneo complejo que implica la aparición temprana de anomalías conductuales, deficiencias sociales y déficits de comunicación. El TEA puede presentarse en varios niveles de gravedad, desde leve hasta grave, y tiene una preponderancia masculina, con hasta cuatro hombres diagnosticados por mujer; sin embargo, esto puede estar cambiando debido a nuestra comprensión cambiante de las diferencias entre la presentación masculina y femenina del TEA. 

La prevalencia de TEA ha aumentado sustancialmente en las últimas décadas hasta situarse en 1 de cada 36 niños, debido a los nuevos conocimientos y avances en cuanto a la genética, inmunología y los protocolos de test y exámenes para así poder realizar un diagnóstico precoz. Si bien la etiología del TEA sigue siendo desconocida, varios factores de riesgo están asociados con el desarrollo del TEA, incluidos los factores de riesgo genéticos y ambientales.

También se han identificado variantes hereditarias o de novo raras que conllevan un riesgo sustancialmente mayor; sin embargo, estos solo pueden representar un pequeño porcentaje de los casos de TEA, al igual que los trastornos monogénicos como el síndrome del cromosoma X frágil . Por lo tanto, no se ha identificado un solo gen o un conjunto común de genes en la mayoría de los casos de TEA, y estudios recientes han identificado exposiciones ambientales implicadas en el riesgo de TEA. Estas exposiciones pueden verse exacerbadas por las interacciones entre genes y entornos y los mecanismos epigenéticos .

Se han identificado clínicamente varios factores de riesgo ambientales, la mayoría de los cuales ocurren durante la gestación. En apoyo de estos hallazgos, los modelos animales de activación inmunitaria materna con varios iniciadores inmunitarios han revelado comportamientos relevantes para el TEA y han proporcionado pruebas de activación inmunitaria innata en la descendencia generada por la Activación inmune materna (MIA), lo que sugiere que la exposición temprana a la inflamación materna puede estar preparando de forma inadecuada la respuesta inmunitaria fetal y puede conducir a una futura disfunción de este brazo del sistema inmunitario .

La red de componentes celulares y químicos que componen el sistema inmunológico confiere protección contra los invasores a través de un intrincado sistema diseñado para identificar el «yo» del «otro». Las células centinela del sistema inmunitario innato incluyen neutrófilos, monocitos y sus homólogos tisulares: los macrófagos.

Citoquinas e inmunidad

Las citocinas son mediadores químicos clave de la respuesta inmunitaria producida por las células cuando se activan por la exposición a un antígeno o inmunógeno. Son moléculas de señalización celular de acción rápida que requieren una regulación adecuada para mantener un equilibrio entre las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias. Este equilibrio es especialmente crítico durante el neurodesarrollo, ya que las citoquinas y sus receptores también son expresados por las neuronas, y están intrincadamente involucrados en el desarrollo adecuado del sistema nervioso central . 

Las células inmunitarias desempeñan un papel crucial en la defensa del organismo contra agentes patógenos y en la regulación de la respuesta inflamatoria. En el TEA, se ha observado una disfunción inmunitaria caracterizada por una respuesta inflamatoria crónica y alteraciones en la composición y función de las células inmunitarias. Estudios han demostrado que los pacientes con TEA presentan niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6), así como un aumento en la activación de células microgliales y astrocitos en el cerebro.

Los primeros estudios en la investigación de citocinas TEA identificaron aumentos en las citocinas inflamatorias en cultivos de sangre total y células mononucleares de sangre periférica estimuladas por TLR4 . La activación de TLR4 en las células inmunitarias innatas, incluidos los monocitos, inicia una cascada proinflamatoria y la producción de citoquinas como el TNF-α, la IL-1β y la IL-6. 

En un estudio reciente, las personas con TEA tenían un aumento de las citocinas inflamatorias en el suero, incluidas la IL-1β, la IL-6, la IL-12, la IL-23 y el TNF-α, lo que proporciona evidencia adicional de activación inmunitaria innata periférica . Recientemente caracterizamos una cohorte de niños con TEA en función de las respuestas de PBMC a la estimulación con lipopolisacáridos y descubrimos que aquellos con respuestas inflamatorias innatas más altas o una mayor activación de células T tenían más alteraciones conductuales .

Las quimiocinas son citocinas que median la quimiotaxis y el reclutamiento de células inmunitarias a los sitios de inflamación. Varias quimiocinas asociadas con la activación inmunitaria innata están elevadas en el TEA. Además, se encontró que las gotas de sangre neonatales de niños con TEA habían aumentado la MCP-1 . La elevación de la MCP-1 en el líquido amniótico también se asoció con un mayor riesgo de tener un hijo con TEA . Sin embargo, este estudio utilizó hermanos de TEA como controles . 

El TEA es un trastorno altamente hereditario, y las familias pueden mostrar ampliamente una disfunción inmunitaria en todos los miembros; Por lo tanto, el uso de elementos del mismo nivel como controles puede ser problemático.

Además, se ha encontrado evidencia de desregulación en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa en individuos con TEA. Por ejemplo, se ha observado una disminución en el número de células natural killer (NK) y una alteración en la proporción de subpoblaciones de linfocitos T en sangre periférica de pacientes con TEA. Estas alteraciones podrían contribuir a la susceptibilidad de los individuos con TEA a infecciones y a la presencia de comorbilidades médicas asociadas.

Células inmunitarias innatas

Las citocinas que se observan repetidamente en el TEA, como la IL-1β, la IL-6 y el TNF-α, se producen durante la activación del brazo innato del sistema inmunitario. Este brazo es responsable de la primera línea de defensa contra antígenos extraños. Cuando se rompen las barreras físicas o químicas del huésped, las células del brazo innato llamadas monocitos actúan como centinelas, que son reclutadas para atacar los tejidos por las quimiocinas liberadas en los sitios de infección. 

Aquí, estas células se unen a sus contrapartes residentes en los tejidos para convertirse en macrófagos. Un sello distintivo de los macrófagos es su plasticidad. Estas células se inclinan hacia un espectro de fenotipos que dependen de la exposición al microambiente. In vitro, se polarizan a un fenotipo inflamatorio clásico «M1» a través de la estimulación con LPS más IFN o TNF-α

Esta estimulación conduce a la producción de las citocinas proinflamatorias canónicas IL-1β, IL-6 y TNF y ayuda a impulsar la célula T auxiliar -1 diferenciación. Por ejemplo, Enstrom et al. encontraron una producción alterada de citoquinas después de la activación de TLR en monocitos CD14 periféricos aislados de niños con TEA, con aumentos en las citocinas inflamatorias innatas canónicas TNF-, IL-1β e IL-6 después de la activación de TLR2. La IL-1β también aumentó después de la activación de TLR4 con LPS, y las concentraciones de IL-1β se correlacionaron positivamente con los comportamientos asociados con el TEA, incluido el deterioro de las interacciones sociales y la comunicación no verbal .

Más recientemente, en un estudio se agruparon en función de las proporciones de producción de monocitos de IL-1β e IL-10 después de la estimulación de varios TLR . Los grupos de la relación IL-1β/IL-10 difirieron significativamente en la expresión de monocitos de miRNAs y en la respiración mitocondrial. Cuando se sondearon con β-glucano, los monocitos del grupo de alta proporción respondieron con un aumento de las respuestas proinflamatorias , mientras que el grupo de baja proporción respondió con un aumento de las respuestas antiinflamatorias . 

También encontraron una expresión génica desregulada de la maquinaria de traducción en monocitos de niños con TEA en comparación con los controles de desarrollo típico, lo que puede estar contribuyendo al aumento de las respuestas inflamatorias en un subconjunto de estos niños como un fracaso para amortiguar una respuesta inmunitaria prolongada a través de la regulación de la traducción . 

Además, identificaron un aumento de la producción de IL-6 en monocitos estimulados por LPS de niños con TEA. En estudios posteriores, los niños con TEA con problemas gastrointestinales habían aumentado significativamente la infiltración de monocitos, eosinófilos y neutrófilos en biopsias de duodeno, colon e íleon terminal . Además, se observó un aumento significativo del número de Linfocitos NK en los niños con TEA en comparación con los controles . El perfil transcripcional de la sangre total de niños con TEA también reveló un aumento de la expresión de genes pertenecientes a la vía KEGG de las células NK.

Otro aspecto relevante es la relación entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso en el TEA. Se ha propuesto la existencia de una comunicación bidireccional entre ambos sistemas a través de moléculas señalizadoras, como las citoquinas, que podrían influir en el desarrollo y función del cerebro. De hecho, se ha postulado la teoría de la «inflamación neurogénica» como un mecanismo potencial en la etiología del TEA, en la que la activación crónica del sistema inmunitario podría afectar la plasticidad sináptica y la conectividad neuronal.

Neuroinflamación y células inmunitarias innatas en el cerebro

La neuroinflamación es un proceso inflamatorio que ocurre en el sistema nervioso central, involucrando la activación de células inmunitarias del cerebro, como microglía y astrocitos, así como la infiltración de células inmunitarias periféricas en respuesta a estímulos patológicos. Este fenómeno puede desempeñar un papel importante en diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, incluido el Trastorno del Espectro Autista (TEA).

En el contexto del TEA, se ha propuesto que la neuroinflamación crónica podría contribuir al desarrollo y la expresión de los síntomas asociados con esta condición. Se ha observado la activación de microglía y astrocitos, así como un aumento en la producción de citoquinas proinflamatorias en el cerebro de individuos con TEA. Estos cambios podrían alterar la homeostasis neuronal, la plasticidad sináptica y la conectividad cerebral, lo que a su vez podría influir en el comportamiento y las funciones cognitivas de las personas con TEA.

La microglía son macrófagos especializados que residen en el cerebro y el SNC. Desempeñan un papel fundamental no solo en el neurodesarrollo, sino también en la homeostasis del SNC a lo largo de la vida. Durante el neurodesarrollo, la microglía es responsable de fagocitar el exceso de células precursoras neuronales para regular la neurogénesis restringiendo la producción celular . 

También desempeñan un papel en el apoyo a la supervivencia neuronal al tiempo que limitan el crecimiento de los axones . La producción del factor neurotrófico derivado del cerebro por parte de la microglía promueve la supervivencia y la diferenciación de las neuronas, la regulación de la formación y transmisión sináptica, y la plasticidad sináptica es fundamental para la memoria y el aprendizaje . 

Estos investigadores tampoco encontraron evidencia de inflamación aguda, lo que sugiere que la microglía tiene una activación de larga data . Además, el mismo grupo encontró más tarde una mayor proximidad espacial de la microglía a las neuronas de la corteza prefrontal dorsolateral del cerebro con TEA, con procesos de microglía que rodean con frecuencia los cuerpos somales de las neuronas en las muestras de TEA . 

También se ha identificado un aumento de la densidad de la microglía en dos regiones separadas de la corteza en el cerebro del TEA en comparación con los controles . El NF-B está aumentado en el cerebro del TEA postmortem, con localización en células gliales y neuronales , y un complejo enzimático que activa el NF-B también está elevado en el cerebro del TEA .

Más recientemente, se demostró que las células del brazo adaptativo del sistema inmunitario aumentan en el cerebro postmortem del TEA y se acumulan cerca de los vasos sanguíneos, lo que respalda aún más la evidencia de neuroinflamación en el TEA .

Además, la medición de la activación microglial de TSPO también puede introducir variabilidad. Mientras que la TSPO se expresa por la microglía activada, las células endoteliales durante la homeostasis y los astrocitos en un contexto de enfermedad también pueden expresar la TSPO . 

Por último, en un estudio de Suzuki y sus colegas, éstos no identificaron si sus sujetos de investigación tenían polimorfismos del gen TSPO, ya que los polimorfismos pueden influir en la unión de la radiosonda. Los estudios adicionales de PET utilizando proteínas específicas de la microglía, identificando correctamente a los sujetos con alta y baja afinidad de unión a TSPO y analizando tanto la afinidad de unión como la distribución del volumen total ayudarán a aclarar los hallazgos mencionados anteriormente.

Los análisis transcriptómicos de varias regiones del cerebro respaldan los hallazgos de un aumento de las respuestas inmunitarias en el cerebro con TEA, con un enriquecimiento en genes específicos del sistema inmunitario observado en varios estudios .

Los estudios preclínicos relevantes para el TEA también han identificado la desregulación de las respuestas inflamatorias innatas y la activación de macrófagos y microglía. Por ejemplo, en el modelo de MIA, la MIA impulsó un aumento de la producción de citoquinas inflamatorias por parte de los macrófagos derivados de la médula ósea obtenidos de la descendencia . 

La neuroinflamación en el TEA también se ha asociado con desregulaciones en el equilibrio excitatorio/inhibitorio en el cerebro, lo que podría contribuir a la hiperexcitabilidad neuronal y a la aparición de síntomas como la hipersensibilidad sensorial y las dificultades en la integración sensorial en individuos con TEA. Además, se ha postulado que la neuroinflamación podría estar implicada en la aparición de comorbilidades médicas y psiquiátricas frecuentes en personas con TEA, como trastornos gastrointestinales, epilepsia y trastornos del sueño.

El estudio de la neuroinflamación en el TEA ha despertado un interés creciente en la comunidad científica, ya que podría ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas para abordar los mecanismos subyacentes de esta condición. Estrategias dirigidas a modular la respuesta inflamatoria en el cerebro, como el uso de fármacos antiinflamatorios o terapias que promuevan la neuroprotección, podrían representar enfoques terapéuticos innovadores para el TEA.

La neuroinflamación emerge como un proceso relevante en la fisiopatología del TEA, con implicaciones significativas en el desarrollo y la expresión de los síntomas de esta condición. El estudio de la interacción entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso en el contexto del TEA podría abrir nuevas vías para comprender mejor esta compleja enfermedad y desarrollar estrategias terapéuticas más efectivas y personalizadas para las personas afectadas.

En un estudio de MIA basado en LPS, la descendencia de MIA exhibió un aumento de IL-1β e IL-6 periféricas a lo largo del crecimiento. La inflamación periférica aumentó aún más después de la reexposición a LPS a las 8 semanas, junto con aumentos sustanciales en las citoquinas inflamatorias, las quimiocinas y las moléculas de adhesión celular en el cerebro . 

Otro estudio reciente que utilizó un modelo de dos golpes de MIA más hipoxia prenatal encontró monocitos infiltrantes y neuroinflamación en el cerebro. Cuando se bloqueó la entrada de monocitos, se mejoró la neuroinflamación . Apoyando la hipótesis de que la inflamación juega un papel importante en el comportamiento aberrante, en el modelo MIA, el aumento de las citoquinas inflamatorias innatas en el plasma en la edad adulta se asoció con un comportamiento social significativamente deteriorado en comparación con aquellos que no exhibieron esta respuesta inflamatoria . 

Otros modelos animales también han documentado asociaciones entre las citocinas inflamatorias innatas y el deterioro del comportamiento. Estas crías también presentaban cambios en la microbiota intestinal y alteraciones en los metabolitos microbianos producidos por la microbiota que se asociaban a peores comportamientos. 

Estos comportamientos se corrigieron con la adición del comensal Bacteroides fragilis, lo que sugiere que los cambios inducidos por MIA en la microbiota intestinal pueden estar contribuyendo a los comportamientos.

También se descubrió que la composición de la microbiota materna era un componente crítico para los resultados patológicos en la MIA: si las madres carecían de una determinada bacteria comensal responsable de impulsar las respuestas a la IL-17, la descendencia no presentaba las manifestaciones conductuales típicas de la MIA .

En este modelo también se observó una alteración en el número de células mieloides. La disfunción intestinal es frecuente en los TEA y la composición de la microbiota a menudo se ve alterada.

Bibliografía

Innate immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder (ASD)

Si te gustaria más información sobre noticias, avances o estudios en materia de genética y patologías del neurodesarrollo, da click aquí ingresa a nuestro blog y encontrarás una gran variedad de artículos que contienen información relevante que puede ser de tu interés.