Señales clave y pasos para el diagnóstico de una inmunodeficiencia primaria en niños con TEA.

Una inmunodeficiencia primaria (IDP), estas son un grupo de más de 400 trastornos genéticos que afectan el sistema inmunológico, haciendo que sea menos eficaz para proteger el cuerpo contra infecciones y otras amenazas. En los niños con problemas de neurodesarrollo, identificar una IDP puede ser crucial, ya que una respuesta inmunitaria deficiente puede agravar condiciones existentes o contribuir al desarrollo de síntomas adicionales.

Un diagnóstico oportuno permite iniciar tratamientos específicos, como padres de niños con problemas del neurodesarrollo como el autismo es importante estar atentos a signos como infecciones recurrentes, fatiga persistente o síntomas inexplicados. Este artículo tiene como objetivo orientar a las familias para identificar si están frente a un caso de IDP. 

Hay que recordar  que el sistema inmunitario es como el ejército del cuerpo, protegiéndonos de invasores que pueden causar enfermedades, como virus, bacterias y hongos. Para hacer esto, el sistema inmunitario utiliza dos tipos principales de respuestas: la inmune innata y la inmune adaptativa. La respuesta inmunitaria innata (primera línea de defensa) la realiza distintos tipos de células capaces de reaccionar de forma inmediata frente a los microorganismos, estas células incluyen: 

1. Células fagocíticas: neutrófilos y macrófagos.
2. Células sanguíneas: eosinófilos, basófilos y mastocitos; que liberan proteínas inflamatorias y son tóxicas para los microorganismos invasores.
3. Células citotóxicas naturales (NK): una de cuyas funciones es matar a las células infectadas. 

En cambio la respuesta inmunitaria adaptativa, la cual es nuestra segunda línea de defensa, es más específica y “sofisticada”, ya que se activa después de la respuesta innata. Se adapta y mejora con cada encuentro con un invasor específico. Las principales células involucradas en este proceso son los linfocitos T y B. Los linfocitos T atacan a los microorganismos que se encuentran dentro de las células del organismo y sintetizan substancias químicas llamadas citocinas, que ayudan a activar otras células de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos B, tras su maduración a células plasmáticas, sintetizan las inmunoglobulinas (o anticuerpos) cuya misión es neutralizar a los microorganismos específicos y ayudar a la función de las células fagocíticas. 

Pensar y descartar las inmunodeficiencia primaria (IDP) en niños autistas es crucial porque las alteraciones en el sistema inmunológico pueden agravar los desafíos de salud y comportamiento asociados con el autismo. Aunque el trastorno del espectro autista (TEA) se asocia principalmente con dificultades en la comunicación, el comportamiento y la interacción social, cada vez hay más evidencia de que algunos niños con TEA presentan alteraciones inmunológicas que podrían influir en sus síntomas y calidad de vida.

Es importante que los padres estén atentos a los síntomas presentados por el niño y la ocurrencia de infecciones recurrentes para que se realice el diagnóstico y se inicie el tratamiento lo antes posible, con el fin de evitar complicaciones graves, como un compromiso respiratorio severo y septicemia, por ejemplo, que puede ser mortal.

Este es un proceso minucioso que implica una serie de análisis de laboratorio detallados necesarios que permiten evaluar desde el conteo de células inmunes hasta la funcionalidad de anticuerpos y otros componentes clave. 

Los principales signos de inmunodeficiencia primaria son:

• 4 o más infecciones de oído en menos de 1 año.
• 2 o más infecciones del tracto respiratorio en menos de 1 año.
• Uso de antibióticos por más de 2 meses sin efecto.
• Más de dos casos de neumonía en menos de 1 año.
• Retraso en el desarrollo del niño.
• Infecciones intestinales recurrentes.
• Surgimiento de complicaciones por vacunas.
• Aparición frecuente de abscesos en la piel.
• Además, si la familia tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria o el niño es hijo de un matrimonio consanguíneo, hay mayores posibilidades de presentar inmunodeficiencia primaria.

Los síntomas de la inmunodeficiencia primaria normalmente aparecen en los primeros meses de vida; sin embargo, en algunos casos, los síntomas pueden manifestarse sólo en la adultez, ya que dependen del tipo y gravedad de la alteración genética. Estos pueden notarse en cualquier parte del cuerpo, ya que pueden afectar a cualquier órgano o sistema. No obstante, los síntomas relacionados con el sistema respiratorio son los más notorios, lo que puede llevar a que la inmunodeficiencia primaria sea subdiagnosticada y se maneje como enfermedades respiratorias e infecciosas de la infancia.

Así, en caso de sospecha de una inmunodeficiencia primaria, el estudio inicial debe incluir:

• Hemograma Completo: Este análisis básico evalúa el conteo de glóbulos blancos (leucocitos), glóbulos rojos y plaquetas. En el contexto de una IDP, se pone especial atención a los niveles de leucocitos y el estudio de sus subtipos (linfocitos, neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos).

Las anomalías en los leucocitos pueden sugerir ciertos tipos de IDP. Por ejemplo, un bajo conteo de neutrófilos puede estar relacionado con inmunodeficiencias que afectan la producción de estas células, mientras que un bajo número de linfocitos puede indicar defectos en las células B o T.

• Inmunoglobulinas Séricas (IgG, IgA, IgM, IgE): Este análisis mide los niveles de los principales anticuerpos en sangre: IgG, IgA, IgM e IgE.

Las inmunoglobulinas juegan un papel crucial en la defensa contra infecciones. Una deficiencia en IgG, por ejemplo, es común en muchos tipos de inmunodeficiencias primarias, ya que esta es la inmunoglobulina más abundante en el organismo. La ausencia o bajos niveles de IgA o IgM pueden indicar tipos específicos de IDP. Cada tipo de inmunoglobulina tiene funciones específicas, por lo que un déficit particular ofrece pistas sobre la naturaleza del defecto inmunológico.

• Tipificación de Linfocitos por Citometría de Flujo: Este estudio permite contar y clasificar los diferentes tipos de linfocitos (células T, células B y células NK) en la sangre.

Un recuento bajo de linfocitos T, B o NK sugiere fallos específicos. Por ejemplo, una baja cantidad de células T puede apuntar a defectos en la inmunidad celular, característica de inmunodeficiencias combinadas graves. Las células B, responsables de la producción de anticuerpos, pueden estar ausentes en ciertos tipos de inmunodeficiencias humorales. La citometría de flujo no solo permite identificar problemas en número, sino también en la distribución de subtipos específicos, lo cual es crítico en el diagnóstico de IDP.

• Análisis de Función de Linfocitos T: es una prueba funcional para evaluar si los linfocitos T responden adecuadamente a ciertos estímulos in vitro.

La respuesta de las células T a un antígeno o mitógeno se mide en este análisis. Si las células T no se activan adecuadamente, esto sugiere una deficiencia en la inmunidad celular. Estas pruebas son especialmente útiles para detectar inmunodeficiencias combinadas, donde las células T son defectuosas.

• Evaluación de Respuesta de Anticuerpos: Esta prueba analiza la capacidad del sistema inmunológico para producir anticuerpos en respuesta a una vacuna (como la vacuna antitetánica o antineumocócica) administrada en el pasado o al momento del diagnóstico.

Las personas con IDP suelen tener una respuesta deficiente o ausente a ciertas vacunas. Una respuesta inadecuada sugiere una disfunción en las células B o en la producción de anticuerpos, lo cual es característico de inmunodeficiencias humorales.

• Análisis del Complemento (C3, C4 y CH50): mide los niveles y la funcionalidad de las proteínas del sistema del complemento, un componente clave de la inmunidad innata.

Los niveles bajos de C3 o C4 pueden indicar una deficiencia en el sistema del complemento. Además, el CH50 evalúa la capacidad general del complemento para destruir bacterias y otros patógenos. Las deficiencias en el complemento suelen asociarse a infecciones bacterianas recurrentes y enfermedades autoinmunes.

• Análisis Genético: Los estudios genéticos buscan mutaciones en genes específicos que se han asociado con distintos tipos de IDP.

La identificación de mutaciones en genes específicos, como el gen BTK (asociado con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X) o el gen ADA (deficiencia de adenosina desaminasa en inmunodeficiencia combinada grave), confirma el diagnóstico y permite una clasificación precisa del tipo de inmunodeficiencia. Con el avance de las técnicas de secuenciación, como la secuenciación de exoma completo, este análisis es una herramienta esencial para el diagnóstico definitivo.

• Test de Función de Neutrófilos: evalúa la capacidad de los neutrófilos para destruir patógenos, particularmente a través de pruebas como la reducción del nitroazul de tetrazolio (NBT) o la prueba de explosión oxidativa.

Una actividad reducida de los neutrófilos puede indicar una disfunción en su capacidad para eliminar patógenos, característica de enfermedades como la enfermedad granulomatosa crónica (EGC). Esta prueba es importante para confirmar defectos específicos en el sistema de defensa antimicrobiana.

• Niveles de Subclases de IgG: Evalúa las subclases específicas de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Algunas inmunodeficiencias primarias presentan una reducción en subclases específicas de IgG, como en la deficiencia selectiva de IgG2. Esto puede asociarse con infecciones recurrentes, y su identificación ayuda a dirigir el tratamiento hacia terapias de reemplazo.

La integración de estos análisis permite al inmunólogo establecer un perfil completo del sistema inmunológico del paciente, ayudando a identificar si el problema es en la producción de anticuerpos, en la respuesta celular o en otros componentes del sistema inmune. La precisión en el diagnóstico es esencial para determinar el tratamiento adecuado, ya sea mediante inmunoglobulinas intravenosas, antibióticos profilácticos o terapias génicas para defectos genéticos específicos.

Hay que tener presente que la gran mayoría de las inmunodeficiencias primarias se diagnostican con una correcta historia clínica y exploración física, un hemograma y una determinación de inmunoglobulinas (Ig) plasmáticas, y son pruebas disponibles en la mayoría de los laboratorios y en atención primaria. El Hemograma con recuento diferencial de células sanguíneas, nos ayuda a reconocer linfopenia o neutropenia, el recuento de Ig séricas (IgG, IgM e IgA), nos evalúa principalmente hipogammaglobulinemia. También debemos considerar situaciones especiales de diagnóstico diferencial o sospecha dirigida donde la IgE puede ser muy útil, descartar cada una de las líneas celulares en su forma, conteo y producción nos ayuda a tener un diagnóstico precoz.

Un segundo paso diagnóstico incluiría, la determinación de anticuerpos funcionales contra antígenos proteicos, tales como el tétanos, o polisacáridos como el neumococo o Salmonella typhi. Éstos podrían estar ausentes aun cuando previamente tengamos niveles totales de Ig en rango normal. 

El Inmunofenotipo linfocitario, nos ayudan a evaluar las características de superficie de los linfocitos en las que se pueden identificar mediante técnicas de inmunotipificación, con ello clasificamos a los linfocitos según sus diferentes subpoblaciones:

1. Linfocitos T (CD3+):
   • CD4+ (Linfocitos T helper): Ayudan a activar otros tipos de células inmunitarias.
   • CD8+ (Linfocitos T citotóxicos): Destruyen células infectadas o tumorales.
2. Linfocitos B (CD19+): Son responsables de la producción de anticuerpos.
3. Linfocitos NK (Natural Killer): Parte del sistema inmune innato, capaces de reconocer y destruir células infectadas o tumorales sin necesidad de sensibilización previa.

Al analizar el inmunofenotipo, es una guía para identificar marcadores específicos en la superficie de estos linfocitos, como CD45, CD19, CD20, CD3, CD4, CD8, entre otros. Esta información es fundamental para entender el estado del sistema inmunológico y ayudar en el diagnóstico y seguimiento de diversas enfermedades.

Otro punto importante a evaluar es la función proliferativa de los linfocitos, es fundamental para la respuesta inmune adaptativa. Cuando los linfocitos son activados por antígenos, recibiendo señales de otras células inmunitarias (como las células presentadoras de antígenos) o citoquinas, inician un proceso de proliferación que resulta en la creación de un clon de células específicas para el antígeno. Evalúa la capacidad de los linfocitos a reaccionar in vitro a diferentes estímulos para poder hacer el paralelismo a lo que podría ocurrir in vivo. Sirve para detectar los casos de inmunodeficiencias combinadas.

• Activación de Linfocitos B:
  • La presentación de Antígenos, las células B se activan cuando reconocen un antígeno específico a través de sus receptores de células B (BCR). 
  • Interacción con Células T: Las células T helper (CD4+) pueden ayudar a las células B mediante la liberación de citoquinas, promoviendo la proliferación de las células B y su diferenciación en células plasmáticas que producen anticuerpos.

• Activación de Linfocitos T:
  • Reconocimiento de Antígenos: Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) son activados cuando reconocen fragmentos de antígeno presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de células infectadas. 
  • Señales de Coestimulación: La interacción con coestímulos (por ejemplo, CD28 con B7) es crucial para su activación y posterior proliferación. 
• Crecimiento y Diferenciación:
  • Citoquinas: Las citoquinas como IL-2 desempeñan un papel clave en la proliferación y supervivencia de los linfocitos. IL-2, en particular, es esencial para la expansión clonal de los linfocitos T. 
  • Formación de Células de Memoria: Después de la proliferación, algunos linfocitos se diferencian en células de memoria, que permiten una respuesta más rápida y eficaz si se encuentran con el mismo antígeno en el futuro.
• Control de Proliferación:
  • La proliferación de linfocitos está estrictamente regulada para evitar respuestas inmunitarias inadecuadas, que pueden llevar a enfermedades autoinmunes. Existen mecanismos de retroalimentación negativa que limitan la proliferación una vez que el antígeno ha sido eliminado.

Ante una leucocitosis con Ig normales o altas, y presencia de abscesos en piel o diferentes órganos, se debe sumar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos mediante citometría de flujo (para descartar la enfermedad granulomatosa crónica).

Otro estudio importante a tener en cuenta es el del déficit de adhesión leucocitaria, aunque es una entidad extremadamente infrecuente, es clave descartar ya que abarca un grupo de inmunodeficiencias primarias que se caracterizan por la incapacidad de los leucocitos para migrar correctamente a los sitios de infección. Esto se debe a alteraciones en las moléculas de adhesión que son cruciales para el proceso de diapedesis, que es donde los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo y se dirigen a los tejidos inflamados o a los tejidos donde exista la lesión. Los dos tipos más comunes son:

• Deficiencia de Adhesión Leucocitaria tipo 1 (DAL-1): Caracterizada por una deficiencia en las integrinas (particularmente CD18), que son necesarias para la adhesión de leucocitos a las células endoteliales.
• Deficiencia de Adhesión Leucocitaria tipo 2 (DAL-2): Menos común, se debe a la alteración de las moléculas de adhesión selectinas.

Un diagnóstico de IDP abre la puerta a intervenciones específicas, como inmunoglobulinas intravenosas o antibióticos profilácticos, que pueden reducir significativamente las infecciones y mejorar el bienestar general del niño. Esto, a su vez, permite que el niño esté en mejores condiciones para beneficiarse de terapias conductuales y educativas.

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Artículo redactado por la Asesora y Colaboradora de Enevia Health: Dra. Julianny Albarrán 

Médico cirujano, medicina general con más de 5 años de experiencias en el área.

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Referencias Bibliográficas:

• Chen Y, Li D, Yin J, Xiong J, Xu M, Qi Q, Yang W. Diagnostic yield of next-generation sequencing in suspect primary immunodeficiencies diseases: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Med. 2024 Jun 18;24(1):131. doi: 10.1007/s10238-024-01392-2. PMID: 38890201; PMCID: PMC11189333.
• Contreras J, Gonzalez L. Pruebas de laboratorio en el diagnóstico de Inmunodeficiencias primarias. An Pediatría Contin. 2013; 11(5): 282-90. doi: 10.1016/S1696-2818(13)70149-5.
• Gracci S, Novelli T, D’Elios S, Bernardini R, Peroni D. Hyper IgE Syndromes. Curr Pediatr Rev. 2024;20(3):253-264. doi: 10.2174/1573396320666230912103124. PMID: 37702167.
• Lau YL, Gennery A. Editorial: Emerging talents in primary immunodeficiencies: 2022. Front Immunol. 2023 Nov 23;14:1267778. doi: 10.3389/fimmu.2023.1267778. PMID: 38077356; PMCID: PMC10703449.
• Remiker A, Bolling K, Verbsky J. Common Variable Immunodeficiency. Med Clin North Am. 2024 Jan;108(1):107-121. doi: 10.1016/j.mcna.2023.06.012. Epub 2023 Jul 21. PMID: 37951645.
• Nguyen AT, Aquino MR. Primary antibody deficiencies. Allergy Asthma Proc. 2024 Sep 1;45(5):310-316. doi: 10.2500/aap.2024.45.240052. PMID: 39294911.
• Gowda N, Aggarwal A. 38.3 Primary Immunodefficiencies: When is it not just “JIA”. Pediatr Rheumatol. 1 de septiembre de 2024; 38(3): 101960. doi: 10.1016/j.berh.2024.101960.