El amonio es un potente neurotóxico que genera un impacto negativo en el neurodesarrollo,  es un compuesto que contiene nitrógeno que se produce del catabolismo de las proteínas. El amonio se produce en gran cantidad en el intestino delgado por desaminación de la glutamina y en condiciones normales es procesado y eliminado por el hígado en forma de urea que luego se excreta en la orina. Los niveles alterados de amonio se asocian a disfunciones metabólicas y a una microbiota desequilibrada.

Todos los días, un individuo que consume una dieta rica en proteínas, produce cerca de 1,000 mmol de NH4 +; esta cantidad incluye al NH4 + que proviene del metabolismo de los alimentos (proteínas exógenas) y por el catabolismo del organismo, especialmente del músculo (proteína endógena).

Una pequeña fracción del amonio se aprovecha en la síntesis de proteínas, creatinina, poliaminas, arginina, nucleótidos y otros compuestos esenciales; mientras que el excedente, siendo neurotóxico, debe ser eliminado de forma rápida y eficiente del organismo. Principalmente se elimina a través del ciclo de la urea, que tiene lugar en los hepatocitos periportales. El amonio restante es eliminado por la acción de la enzima glutamina sintetasa, localizada en los hepatocitos perivenosos, que une una molécula de amonio al glutamato para formar glutamina.

El problema se origina cuando el cuerpo no puede eliminar el amonio de manera eficiente, se acumula en la sangre, lo que se conoce como hiperamoniemia. Este exceso de amonio en la sangre tiene efectos nocivos sobre el cerebro, ya que afecta la función de las células cerebrales, alterando la neurotransmisión y el desarrollo normal del cerebro.

En diferentes trabajos de investigación, los investigadores encontraron que los niños con TEA tienen niveles más altos de amonio en el cerebro y la sangre en comparación con los niños neurotípicos. Este exceso de amonio parece interferir con las conexiones neuronales, lo que podría contribuir a las dificultades cognitivas y de comportamiento observadas en el autismo.

La exposición crónica al amonio puede alterar la plasticidad cerebral, es decir, la capacidad del cerebro para adaptarse y aprender de nuevas experiencias, lo que tiene implicaciones directas en el desarrollo cognitivo y emocional de los niños con autismo.

¿Cómo afecta el amonio al cerebro?

Entre sus efectos se incluyen:

• Alteración del equilibrio neurotransmisor: El amonio puede afectar la síntesis y liberación de neurotransmisores clave como el glutamato y el GABA, fundamentales para la regulación de la conducta y el aprendizaje.
• Estrés oxidativo y neuroinflamación: La acumulación de amonio puede generar radicales libres y activar microglias, promoviendo inflamación cerebral crónica, un hallazgo común en niños con TEA.
• Disfunción mitocondrial: Se ha documentado que el amonio afecta la función de las mitocondrias, las «fábricas de energía» de las células, lo que podría exacerbar problemas metabólicos presentes en algunos niños con TEA.
• Edema cerebral leve: En niveles más altos, el amonio puede causar una acumulación de agua en el cerebro, afectando el equilibrio osmótico y la función neuronal.

Bacterias productoras de amonio y factores que favorecen su proliferación

El ser humano nace en un estado completamente estéril y comienza a adquirir su microbiota inmediatamente después del parto, principalmente a través de la madre y del entorno  ambiental inicial. El término microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos (bacterias, hongos, virus, arqueas y protozoos) reunidos en un nicho ecológico determinado como el intestino, la piel, la boca, o cualquier otra parte del cuerpo; en cuanto al microbioma incluye tanto los microorganismos que componen la microbiota como su material genético (genomas), metabolitos y las interacciones funcionales en el entorno que ocupan.

El microbioma intestinal es un componente clave en la producción de amonio. Las bacterias productoras de amonio desempeñan un papel importante en el metabolismo intestinal, estas bacterias generan amonio principalmente a través de la actividad de la enzima ureasa, que descompone la urea en dióxido de carbono y amonio. Entre las bacterias más relevantes en este proceso se encuentran las del género:

1. Proteus, contribuye significativamente a la acumulación de amonio en intestinos y en circulación. 

2. Klebsiella, asociadas con disbiosis intestinal y trastornos metabólicos, especialmente en personas con problemas hepáticos y neurológicos. 

3. Helicobacter pylori, conocido por su papel en úlceras gástricas, produce grandes cantidades de amonio para neutralizar el ácido gástrico, creando un ambiente favorable para su supervivencia. 

4. Escherichia, algunas cepas de Escherichia coli tienen capacidad ureolítica y pueden contribuir a la producción de amonio, especialmente en situaciones de sobrecrecimiento bacteriano. 

5. Clostridium, algunas especies de Clostridium también pueden producir amonio como subproducto de la fermentación de aminoácidos, lo que exacerba la acumulación de metabolitos tóxicos en condiciones de disbiosis. 

6. Bacterias metanógenas, aunque no producen directamente amonio, facilitan el metabolismo de compuestos nitrogenados que pueden liberar amonio como subproducto. 

Los factores que favorecen la proliferación de estas bacterias son: 

1. Dietas ricas en proteína, lo que aumenta la disponibilidad de urea y aminoácidos, sustratos ideales para estas bacterias. 

2. Disbiosis intestinal, la pérdida de equilibrio en la microbiota permite que estas bacterias crezcan sin control. 

3. Condiciones intestinales específicas, como el SIBO, síndrome de intestino permeable y enfermedades hepáticas, que dificultan la eliminación eficiente del amonio.

Hiperamonemia leve o moderada en niños con TEA

La hiperamonemia, caracterizada por niveles elevados de amonio en sangre, es una condición conocida principalmente por sus manifestaciones severas en enfermedades metabólicas raras. 

Según las investigaciones los niños TEA pueden presentar niveles leves o moderados de hiperamonemia lo que pudiera  deberse  a  un  error  congénito del metabolismo  que causan acidemias orgánicas, defectos en la oxidación de ácidos grasos y síndrome de hiperinsulinismo; por defectos de las enzimas que catalizan el ciclo de la urea y la arginasa, además de falla en el transporte intermediario del ciclo de  la  urea;  así  como  también  por  un  sobrecrecimiento bacteriano que genera una desregulación en la simbiosis de la microbiota  intestinal  (MI)  ocasionando  una  disbiosis  en  el paciente (Moreno & Garcés, 2022). 

Sin embargo es conveniente aclarar que pueden encontrarse situaciones diversas  donde  la  hiperamonemia  no  corresponde  a  un trastorno del metabolismo como la exposición a ciertos medicamentos, la nutrición parenteral o la falla hepática y que deben ser tomadas en cuenta para el diagnóstico diferencial.

Las posibles causas de hiperamonemia en TEA son: 

1. Mutaciones genéticas leves en las enzimas del ciclo de la urea pueden llevar a una capacidad reducida para eliminar amonio.

2. Disbiosis intestinal aumenta la producción de amonio a partir de la fermentación de proteínas en el intestino.

3. Dieta alta en proteínas sobrecarga el metabolismo proteico, especialmente si hay déficits enzimáticos subyacentes.

4. Disfunción hepática o intestinal pueden limitar la capacidad de procesar y eliminar amonio.

La hiperamonemia causa edema cerebral, altera las sinapsis e induce muerte neuronal y de las células de la glía. El cerebro en desarrollo es más susceptible al daño por hiperamonemia aunque en los individuos mayores en los que las suturas craneales ya están cerradas, el edema cerebral puede tener consecuencias más graves tales como hernia cerebral.

Frente a un episodio de hiperamonemia, la prioridad es proteger la vida y salvaguardar la integridad del sistema nervioso central, reduciendo los niveles de amonio en sangre hasta alcanzar valores normales mediante tratamiento médico urgente, soporte vital y nutrición individualizada.

Tipos de hiperamonemia

De acuerdo a la causa de hiperamonemia, y estas se clasifican en primarias y secundarias según su origen:

1. Hiperamonemia primaria

Se debe a defectos genéticos en el ciclo de la urea, que es responsable de eliminar el amonio del cuerpo. Estas condiciones suelen manifestarse en la infancia temprana y pueden tener un impacto significativo en el desarrollo neurológico. Algunos ejemplos incluyen:

• Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC): Uno de los trastornos más comunes del ciclo de la urea, que puede causar síntomas neurológicos graves si no se trata.
• Déficit de argininosuccinato sintetasa o argininosuccinato liasa: Asociados con acumulación de amonio y otras sustancias tóxicas que afectan el cerebro.

En niños con autismo, las alteraciones genéticas en el ciclo de la urea podrían contribuir al aumento de amonio plasmático y exacerbar los síntomas del TEA.

2. Hiperamonemia secundaria

Este tipo surge debido a factores externos o enfermedades metabólicas que afectan indirectamente la eliminación del amonio. Las causas más comunes incluyen: SIBO, disbiosis intestinal, dietas altas en proteìnas o suplementaciòn excesiva, hepatopatìas o medicamentos como el ácido valproico usado para tratar epilepsia en niños con TEA, pueden provocar hiperamonemia como efecto secundario

Signos y síntomas de alerta

Los síntomas resultan de la neurotoxicidad causada por el amonio y pueden variar  dependiendo de la edad y del tipo de defecto enzimático presente. Las manifestaciones clínicas principales de la hiperamonemia incluyen:

Nivel de amonio 100-200 µmol/L 

• Vómito
• Hiporexia 
• Rechazo al alimento
• Irritabilidad 
• Alteración de la marcha 
• Reacción lenta al estímulo verbal 
• Disartria 
• Somnolencia 
• Letargo 
• Cuadro clínico similar a la sepsis

Nivel de amonio 200-400 µmol/L 

• Mareo 
• Confusión mental 
• Obnubilación 
• Alteración de conducta 
• Desorientación 
• Reacción lenta al estímulo físico 
• Ataxia 
• Agitación 
• Alucinaciones 
• Síntomas psiquiátricos 
• Convulsiones 
• Dificultad respiratoria (hiperventilación) 
• Hipo/Hipertermia 
• Pérdida de la visión

Nivel de amonio > 400 µmol/L 

• Apne 
• Edema cerebral 
• Falla hepática 
• Falla circulatoria 
• Coma 
• Falla multiorgánica

Nivel de amonio >1000 µmol/L 

• Decorticación 
• Muerte cerebral 

Diagnóstico de la hiperamonemia

Análisis de sangre

El método principal para diagnosticar la hiperamonemia es mediante análisis de sangre, idealmente en ayunas y en condiciones controladas, que miden los niveles de amonio plasmàtico. Los niveles elevados de amonio en la sangre confirman el diagnóstico. Es fundamental realizar la extracción de la muestra con el paciente lo más tranquilo posible y, de ser posible, evitar el llanto, ya que la tensión muscular y el uso de torniquetes pueden elevar los valores en un 10-15%. Este aumento ocurre debido a la liberación de amonio por parte de los eritrocitos y a la desaminación de aminoácidos, especialmente de la glutamina.

Prueba genética

Las pruebas genéticas pueden evaluar defectos en el ciclo de la urea, identificar deficiencias enzimáticas específicas y confirmar el diagnóstico. 

Además, puede ser necesario evaluar:

• Función hepática.
• Ácidos orgánicos en la orina para descartar errores metabólicos.
• Perfil del microbioma intestinal.

Tratamiento de la hiperamonemia

Es fundamental comprender los medicamentos y métodos disponibles para eliminar el amonio, así como las necesidades energéticas, proteicas, de suplementos, cofactores y vitaminas, para tomar decisiones médicas y nutricionales adecuadas, considerando la condición clínica, bioquímica y la enfermedad subyacente de cada paciente. 

Es por ello que el manejo farmacológico de la hiperamonemia debe ser individualizado de acuerdo con la etiología, las condiciones generales del paciente, niveles de amonio y disponibilidad de los medicamentos. El manejo incluye estrategias dietéticas, suplementos y tratamientos médicos:

1. Estrategia dietética: 

• Reducir la ingesta excesiva de proteínas mientras se asegura un aporte adecuado para el crecimiento.
• Probióticos y prebióticos que ayudan a equilibrar el microbioma y reducir la producción intestinal de amonio

2. Suplementos y medicamentos:

2.1. Agentes reductores de la producción de amonio 

2.1.1.  Disacáridos no absorbibles

Lactulosa y lactitol: La lactulosa, conocida como 1,4 ß galactósido-fructosa, es un disacárido sintético compuesto de galactosa y fructosa. El lactitol también es un disacárido, formado por galactosa y sorbitol.

Polietilenglicol (PEG): El PEG es un polímero no absorbible por el tracto gastrointestinal, que se caracteriza por su biocompatibilidad, anfifilicidad (capacidad de ser hidrofílica e hidrofóbica a la vez) y alta capacidad de hidratación, debido a estas propiedades, actúa como un laxante osmótico muy eficaz.

2.1.2. Antibiótico

Neomicina: Antibiótico de la familia de los aminoglucósidos, de amplio espectro con baja absorción a nivel sistémico (3-5%), su principal acción es disminuir la carga bacteriana a nivel intestinal, con la consecuente disminución de la producción de amonio y sustancias nitrogenadas.

Rifaximina: Fármaco no absorbible, ya que solo puede detectarse en sangre menos del 1% de la dosis administrada. Tiene actividad específica a nivel intestinal, funcionando como un antibiótico de amplio espectro que disminuye la actividad de las endotoxinas bacterianas a nivel intestinal, disminuyendo la producción de amonio.

2.1.3.  Fenilbutirato de sodio: Es una prodroga que se transforma en fenilacetato de sodio, al combinarse con glutamina, forma fenilacetilglutamina, consiguiendo la eliminación urinaria de 2 moles de nitrógeno por cada mol de fenilbutirato

2.2. Agentes que incrementan la remoción de amonio

2.2.1.  Ácido carglúmico: El ácido carglúmico o N-carbamilglutamato ha demostrado gran utilidad al disminuir los niveles de amonio rápidamente y al reducir los episodios de hiperamonemia

2.2.2. L-arginina y L-citrulina: La citrulina es precursora de arginina, que al ser hidrolizada forma urea y ornitina, necesaria para reiniciar el ciclo de la urea. La arginina por lo tanto se suplementa como tal o como su precursor L-citrulina, para maximizar la excreción de amonio, activando el ciclo de la urea.

2.3. Otros medicamentos útiles para la hiperamonemia

2.3.1.  Levo-carnitina (L-carnitina):  Transporta ácidos grasos de cadena larga, modula la homeostasis de la CoA intracelular, regula la actividad de las enzimas mitocondriales, mejora la resistencia a la insulina y tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

2.3.2.  Biotina e hidroxicobalamina: Conocida como vitamina H, nutriente esencial para el organismo: que ayuda en la conversión de alimentos en energía, formación de proteínas y funcionamiento del sistema nervioso.

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Artículo redactado por la Asesora y Colaboradora de Enevia Health:

Yohana Céspedes, Ing. Química.

Bibliografía

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