Te contamos los avances más importantes en diagnóstico, genética y neuroinmunología que están transformando el enfoque del TEA.

A medida que avanzamos hacia 2025, y más allá, el futuro de la investigación sobre el autismo se ha convertido en una luz brillante al final del túnel, cada vez más fuerte y grande. Los investigadores continúan año tras año explorando cómo la genética, la inmunología, el metabolismo, el medio ambiente, el desarrollo del cerebro y la salud intestinal juegan un papel en el autismo fundamental, y el origen al ser multifactorial, su abordaje debe ser de igual manera.

Se han estado desarrollando nuevas herramientas de diagnóstico para detectar el autismo antes que nunca, y el movimiento de neurodiversidad está ayudando a cambiar la forma en que pensamos sobre el autismo de una condición a un conjunto de enfermedades que pueden tratarse. Y de esta manera eliminar fronteras con respeto y brindando apoyo al núcleo familiar.

Ya sea a través de tratamientos mejorados, diagnósticos más tempranos o simplemente creando una sociedad más inclusiva, el objetivo de la investigación sobre el autismo es mejorar la vida de las personas con TEA y ayudarlas a alcanzar su máximo potencial.

Todavía hay mucho que aprender, pero cada descubrimiento nos acerca a comprender y apoyar el autismo en toda su complejidad.

Por eso, hoy te traemos 10 hallazgos que fueron relevantes este 2024 en materia del Autismo, que podrían dar forma al 2025:

1. Una mala unión neuronal genera CPEB4 y TEA idiopático.

Se ha observado en estudios que las personas con TEA idiopático y personas con esquizofrenia, presentan una disminución de la inclusión de un microexón de 24 nucleótidos en el gen CPEB4, siendo una proteína de unión al ARN que reconoce, media y regula la traducción a través del ensamblaje de complejos de ribonucleoproteínas de regulación de la traducción. 

Los CPEB participan en el transporte y la localización del ARN mensajero (ARNm) y tienen un papel importante en la división celular, el desarrollo neuronal, el aprendizaje y la memoria. 

Con la investigación se buscó estudiar las bases moleculares de la activación de nCPEB4 y cómo la ausencia de me4 en el NTD afecta a las propiedades de los condensados de traducción-represión de nCPEB4. Y de esta manera demostrar cómo me4 asegura la regulación adecuada de nCPEB4, y sugerimos por qué una reducción en su grado de inclusión en el TEA resulta en una disminución dominante-negativa en la actividad de CPEB4.

El estudio realizó una nueva propuesta en la que una baja inclusión de me4 conduce a la aparición de TEA porque promueve la agregación de CPEB4, que a su vez conduce a una baja actividad de CPEB4 después de la despolarización neuronal y, como consecuencia, una baja expresión de genes de TEA. 

En particular, este mecanismo proporciona una justificación para el efecto dominante negativo, ya que un grado de inclusión de me4 por debajo del mínimo puede conducir a la agregación cooperativa e irreversible. 

Garcia-Cabau C, Bartomeu A, Tesei G, Cheung KC, Pose-Utrilla J, Picó S, Balaceanu A, Duran-Arqué B, Fernández-Alfara M, Martín J, De Pace C, Ruiz-Pérez L, García J, Battaglia G, Lucas JJ, Hervás R, Lindorff-Larsen K, Méndez R, Salvatella X. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD. Nature. 2024 Dec 4. doi: 10.1038/s41586-024-08289-w. Epub ahead of print. PMID: 39633052.

2. Una nueva mutación genética asociada a Síndrome de Rett

La investigación sobre el gen MECP2 (Methyl CpG Binding Protein 2) ha revelado su papel crucial como causante del síndrome de Rett, un trastorno neurodesarrollo que afecta principalmente a niñas. El MECP2 se localiza en el cromosoma X y es esencial para la regulación del desarrollo neuronal; las mutaciones en este gen interrumpen su función normal, llevando a la pérdida de habilidades motoras y del lenguaje, así como a problemas de comportamiento y cognición.

Las investigaciones recientes han demostrado que estas mutaciones pueden provocar una disfunción en la sinapsis y la comunicación entre neuronas, lo que contribuye a los síntomas del síndrome. Además, se están explorando terapias potenciales, incluidas intervenciones genéticas y fármacos que pueden restaurar la función del MECP2.

Por el contrario, el aumento del número de copias que abarca MECP2 conduce a MRXSL, un trastorno genómico ligado al cromosoma X que afecta principalmente a los hombres, con una prevalencia estimada de uno de cada 100.000 nacimientos de varones vivos. La presentación clínica entre los individuos con MRXSL es variable, pero se define por características centrales que incluyen hipotonía infantil, retraso grave del desarrollo/discapacidad intelectual (DD/DI), habla deficiente o ausente, espasticidad progresiva, problemas gastrointestinales, infecciones respiratorias frecuentes y epilepsia.

Pehlivan D, Bengtsson JD, Bajikar SS, Grochowski CM, Lun MY, Gandhi M, Jolly A, Trostle AJ, Harris HK, Suter B, Aras S, Ramocki MB, Du H, Mehaffey MG, Park K, Wilkey E, Karakas C, Eisfeldt JJ, Pettersson M, Liu L, Shinawi MS, Kimonis VE, Wiszniewski W, Mckenzie K, Roser T, Vianna-Morgante AM, Cornier AS, Abdelmoity A, Hwang JP, Jhangiani SN, Muzny DM, Mitani T, Muramatsu K, Nabatame S, Glaze DG, Fatih JM, Gibbs RA, Liu Z, Lindstrand A, Sedlazeck FJ, Lupski JR, Zoghbi HY, Carvalho CMB. Structural variant allelic heterogeneity in MECP2 duplication syndrome provides insight into clinical severity and variability of disease expression. Genome Med. 2024 Dec 18;16(1):146. doi: 10.1186/s13073-024-01411-7. PMID: 39696717; PMCID: PMC11658439.

3. El TEA ante las variaciones del NRXN1

La investigación sobre el gen NRXN1 (neurexina 1) ha cobrado relevancia en el estudio de diversos trastornos neuropsiquiátricos, como el autismo, la esquizofrenia, la depresión y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). NRXN1 codifica proteínas que son componentes clave en la formación y función de las sinapsis neuronales, desempeñando un papel vital en la conexión entre neuronas.

Estudios genéticos han asociado variaciones y deleciones en el gen NRXN1 con un aumento del riesgo de desarrollar estos trastornos. En particular, se ha demostrado que las mutaciones en NRXN1 impactan negativamente en la comunicación sináptica, lo que puede llevar a un mayor riesgo de disfunciones neurocognitivas y comportamentales. La evidencia sugiere que estas alteraciones pueden contribuir a la heterogeneidad de los síntomas observados en el autismo y la esquizofrenia.

Además, investigaciones recientes han señalado que los individuos portadores de variantes en NRXN1 pueden presentar rasgos de TDAH y síntomas depresivos, lo que resalta aún más la importancia de este gen en la predisposición a diversas condiciones. Estos hallazgos subrayan la necesidad de continuar investigando el papel de NRXN1 para comprender mejor su función en la neurobiología de estos trastornos y potencialmente desarrollar tratamientos dirigidos.

Montalbano S, Krebs MD, Rosengren A, Vaez M, Hellberg KG, Mortensen PB, Børglum AD, Geschwind DH; iPSYCH Investigators; Raznahan A, Thompson WK, Helenius D, Werge T, Ingason A. Analysis of exonic deletions in a large population study provides novel insights into NRXN1 pathology. NPJ Genom Med. 2024 Dec 19;9(1):67. doi: 10.1038/s41525-024-00450-8. PMID: 39695155; PMCID: PMC11655628.

4. El gen SHANK3 y su relación con los trastornos neurológicos

El síndrome de Phelan-McDermid (SPM) es un trastorno del desarrollo neurológico causado por la haploinsuficiencia del gen SHANK3, ubicado en el cromosoma 22 debido a una deleción o una variante de secuencia. Aproximadamente el 25 % de las personas con SPM tienen epilepsia.

El tratamiento de la epilepsia en el SPM puede requerir múltiples anticonvulsivos y, en una minoría de los casos, las convulsiones permanecen mal controladas. Las líneas convergentes de evidencia en diferentes modelos experimentales indican que la vía Ras-ERK está implicada en la fisiopatología de la generación de convulsiones y los síntomas neuroconductuales en el SPM. 

Levy T, Holder JL Jr, Horrigan JP, Snape MF, McMorn A, Layton C, Silver H, Friedman K, Grosman H, Underwood S, Halpern D, Zweifach J, Siper PM, Kolevzon A. An open-label study evaluating the safety and efficacy of AMO-01 for the treatment of seizures in Phelan-McDermid syndrome. HGG Adv. 2024 Dec 16:100393. doi: 10.1016/j.xhgg.2024.100393. Epub ahead of print. PMID: 39690738.

5. El electroencefalograma en diagnóstico precoz de TEA

La electroencefalografía (EEG) es una técnica utilizada para registrar la actividad cerebral a través de electrodos colocados en el cuero cabelludo. El EEG del cuero cabelludo se ha mostrado prometedor en el diagnóstico de diversos trastornos neurológicos, como la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, entre otros.

Estudios recientes han explorado el potencial del EEG para identificar biomarcadores para el trastorno del espectro autista (TEA). Los investigadores han recopilado datos de EEG de personas con TEA y han aplicado algoritmos de aprendizaje automático (ML) y aprendizaje profundo (DL) para clasificarlos como TEA o de desarrollo típico (TD).

El sistema propuesto es un dispositivo para el oído que integra la adquisición de EEG y el monitoreo de la impedancia electrodo-piel (ESI) para garantizar la comodidad y la calidad de la señal. Este dispositivo compacto y discreto permite un monitoreo continuo de la actividad cerebral las 24 horas del día, los 7 días de la semana, lo que permite la identificación de posibles biomarcadores para la detección temprana de TEA. El diagnóstico temprano es crucial para una intervención oportuna y resultados óptimos del tratamiento, ya que se ha demostrado que mejora significativamente el pronóstico de las personas con TEA.

Sheeraz M, Aslam AR, Drakakis EM, Heidari H, Altaf MAB, Saadeh W. A Closed-Loop Ear-Worn Wearable EEG System with Real-Time Passive Electrode Skin Impedance Measurement for Early Autism Detection. Sensors (Basel). 2024 Nov 24;24(23):7489. doi: 10.3390/s24237489. PMID: 39686027; PMCID: PMC11644688.

6. Biomarcadores en el TEA, la medicina diagnóstica.

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por déficits en la comunicación social y la interacción social y patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidos y repetitivos. Dada la falta de un tratamiento farmacológico específico para el TEA y la heterogeneidad clínica del trastorno, los esfuerzos actuales de investigación de biomarcadores se centran principalmente en la identificación de marcadores para determinar el riesgo de TEA o para ayudar con un diagnóstico precoz. 

Actualmente se está investigando una amplia gama de posibles marcadores biológicos para el TEA. Los análisis proteómicos indican que los niveles de muchas proteínas en el plasma/suero están alterados en el TEA, lo que sugiere que un panel de proteínas puede proporcionar un biomarcador sanguíneo para el TEA. Es este estudio se analizaron muestras de suero de 76 niños con TEA y 78 niños con desarrollo típico (TD), de 2 a 10 años de edad, para identificar posibles marcadores biológicos tempranos de TEA. Se analizaron un total de 1.125 proteínas. Había 86 proteínas reguladas a la baja y 52 proteínas reguladas al alza en el TEA (FDR < 0,05).

Combinando tres algoritmos diferentes, encontramos un panel de 12 proteínas que identificaban el TEA, éstas 12 proteínas fueron significativamente diferentes en los TEA en comparación con los niños TD, y 4 se correlacionaron significativamente con la gravedad del TEA según lo medido por las puntuaciones totales de ADOS. Se identificó un panel de proteínas séricas que puede ser útil como biomarcador sanguíneo para el TEA en niños.

Hewitson L, Mathews JA, Devlin M, Schutte C, Lee J, German DC. Blood biomarker discovery for autism spectrum disorder: A proteomic analysis. PLoS One. 2024 Dec 19;19(12):e0302951. doi: 10.1371/journal.pone.0302951. PMID: 39700097; PMCID: PMC11658466.

7. Gen EHMT1 y KMT2C, se relaciona con el TEA y el KLEFS.

El espectro del síndrome de Kleefstra (KLEFS) es un trastorno autosómico dominante que puede provocar discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista. El KLEFS abarca el síndrome de Kleefstra-1 (KLEFS1) y el síndrome de Kleefstra-2 (KLEFS2), con KLEFS1 representando más del 75%.

Sin embargo, hay poca información disponible sobre KLEFS2. La KLEFS1 es causada por una anomalía cromosómica subtelomérica que resulta en la deleción al final del brazo largo del cromosoma 9, que contiene el gen EHMT1, o por variantes en el gen EHMT1 y el gen KMT2C que causan KLEFS2. Las variantes en MBD5, SMARCB1, NR1I3 y otros genes, conocidos como el gen KLEFS, también pueden conducir a KLEFS.

La mayoría de los niños con KLEFS2 muestran una variedad de condiciones, que incluyen DI, TEA, hipotonía y características distintivas peculiares. Sin embargo, la presentación clínica y los criterios diagnósticos para KLEFS2 son actualmente insuficientes, y su pronóstico a largo plazo se encuentra poco estudiado, 11 de los 17 pacientes con KLEFS2 presentaon d.

En pacientes con KLEFS1 se han notificado cardiopatías congénitas, incluyendo tetralogía de Fallot, desarrollo incompleto de hipoplasia del arco aórtico, estenosis aórtica, estenosis de la válvula mitral, estenosis de la arteria pulmonar, hipertensión pulmonar y comunicación interauricular o ventricular. Además, se han documentado casos de disfunción sistólica ventricular y miocardiopatía dilatada.

Ren R, Liu Y, Liu P, Zhao J, Hou M, Li S, Chen Z, Yuan A. Clinical characteristics and genetic analysis of four pediatric patients with Kleefstra syndrome. BMC Med Genomics. 2024 Dec 18;17(1):290. doi: 10.1186/s12920-024-02065-5. PMID: 39696517; PMCID: PMC11657243.

8. Gen CACNAC1C, Síndrome de Timothy clásico y el TEA

El espectro de fenotipos sindrómicos y no síndrómicos de los trastornos relacionados con el gen CACNA1C pueden correlacionarse según la variante patógena que afecta a la corriente de calcio.

Puede afectar de manera notable la esfera cardiovascular generando el síndrome de QT largo no sindrómico, síndrome de QT corto no sindrómico, los cuales poseen riesgo de muerte súbita; también el Síndrome de Brugada (que posee elevación del segmento ST en derivaciones precordiales derechas) con intervalo QT corto; otro síndrome que es posible observar es el Síndrome de Timothy clásico (intervalo QT prolongado, autismo y cardiopatía congénita) con o sin sindactilia cutánea unilateral o bilateral.

Con respecto a los fenotipos del trastorno del neurodesarrollo relacionado con CACNA1C, en el que las características tienden a favorecer uno o más de los siguientes: retraso del desarrollo/discapacidad intelectual, hipotonía, epilepsia y/o ataxia.

Napolitano C, Priori SG. CACNA1C-Related Disorders. 2006 Feb 15 [updated 2024 Dec 19]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2024. PMID: 20301577.

9. El Microbioma intestinal y las vías neuroinmunológicas

El microbioma intestinal, está definido como el conjunto de bacterias simbióticas que colonizan el tracto digestivo humano, este experimenta cambios dinámicos durante la vida, que pueden verse afectados desde la alimentación, la edad e inclusive el uso indiscriminado

La investigación realizada busca esclarecer cuáles son las vías neuroinmunológicas bilaterales que determinan el papel de la disbiosis del microbioma intestinal, no solo como causa sino también como subproducto de muchas enfermedades neurodegenerativas del SNC, como lo son:

• Enfermedad de Alzheimer (EA)
• Enfermedad de Parkinson (EP)

Pero también en el marco de varias condiciones patológicas conductuales y psiquiátricas como pueden presentarse:

• Trastornos depresivos
• Trastornos de ansiedad
• Esquizofrenia
• Trastorno del espectro autista (TEA)

Uno de los componentes clave para la regulación es el nervio vago, elemento del SN parasimpático, que regula las respuestas inmunitarias, este puede detectar los metabolitos del microbioma intestinal y transferir esta información intestinal al SNC, a través de sus aferencias, como en un proceso de pseudoneurotransmisión.

El interés científico hacia las terapias basadas en el microbioma aumenta a medida que los psicobióticos (que son cepas de probióticos/prebióticos con propiedades específicas para influir en el eje intestino-cerebro) parecen ser capaces de ejercer un efecto beneficioso en muchos trastornos del SNC. Las modificaciones en el estilo de vida, como las intervenciones dietéticas a través de la ingesta de psicobióticos que podrían mejorar la capacidad del microbioma intestinal para producir metabolitos beneficiosos que ejercen efectos terapéuticos sobre la permeabilidad intestinal, la función cognitiva y la inmunidad

Liapis CC. Pseudoneurotransmission and gut microbiome – brain communication in neuropsychiatric disorders. Psychiatriki. 2024 Dec 15. Greek, Modern. doi: 10.22365/jpsych.2024.024. Epub ahead of print. PMID: 39688607.

10. Variantes del gen CHD8, como factor de riesgo en el TEA

El gen CHD8 codifica la proteína 8 de unión al ADN helicasa del cromodominio (CHD8), este es un regulador de la transcripción se expresa en casi todos los tipos de células y está involucrado en muchos procesos celulares, incluido el ciclo celular, la adhesión celular, el desarrollo de neuronas, la mielinización y la sinaptogénesis. Algunas mutaciones del gen CHD8 conducen a síndromes del neurodesarrollo con síntomas centrales de autismo. 

Además es un factor de alto riesgo para el TEA y una causa genética de un síndrome de neurodesarrollo distinto con síntomas centrales de autismo, macrocefalia y dismorfia facial, actúa como un regulador de la cromatina que se une a los promotores de genes transcritos activamente a través de mecanismos de orientación del genoma. Por lo tanto, cualquier disfunción de la proteína CHD8 puede afectar la expresión de genes implicados en las vías del neurodesarrollo y la patogénesis del TEA. Sin embargo, el mecanismo fisiopatológico específico que vincula estos procesos aún no se ha comprendido completamente, y se siguen realizando investigaciones para poder entender más sobre ésta variante genética.

Iwanicki T, Iwanicka J, Balcerzyk-Matić A, Jarosz A, Nowak T, Emich-Widera E, Kazek B, Kapinos-Gorczyca A, Kapinos M, Gawron K, Auguściak-Duma A, Likus W, Niemiec P. Association of CHD8 Gene Polymorphic Variants with the Clinical Phenotype of Autism Spectrum Disorder. J Clin Med. 2024 Nov 21;13(23):7019. doi: 10.3390/jcm13237019. PMID: 39685474; PMCID: PMC11642275.

Bonus: Vitamina C como reprogramador celular en el Síndrome de X frágil

El Síndrome X Frágil (FX) es la forma más común de deterioro cognitivo heredado genéticamente y retraso mental, con una prevalencia de 1 en 3600 en la población (que varía según la región geográfica), y es una de las principales formas de Trastornos del Espectro Autista (TEA). Los pacientes con FX muestran un conjunto de síntomas y fenotipos, que incluyen discapacidad intelectual grave, déficits de atención, problemas con el habla y la interacción social, agresión, hiperactividad y alta susceptibilidad a las convulsiones. FX tiene un impacto masivo en la vida tanto de los pacientes como de sus familias. 

Dado que la FX es causada por el silenciamiento epigenético de FMR1 y no por una mutación en la región codificante, una estrategia terapéutica podría ser revertir la hipermetilación del locus del gen y, por lo tanto, reactivar el gen silenciado. Los modelos murinos de FX tienen deleciones parciales o completas del gen Fmr1 para prevenir la expresión de FMRP funcional, pero las células madre embrionarias humanas (ESC) o las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) que llevan >200 expansiones repetidas de CGG son modelos poderosos para estudiar FX.

En estudios previos, se ha demostrado que el ácido ascórbico (AsA) afecta la conformación/reprogramación de la cromatina o la metilación del ADN, en este estudio, tratamos FX iPSCs y organoides cerebrales con AsA y evaluamos sus efectos sobre el estado de metilación de FMR1, la expresión de ARNm y la morfología del organoide. Encontramos que AsA reduce la metilación de FMR1 y aumenta la expresión de FMR1 en FX iPSCs, lo que tiene un efecto similar en los organoides cerebrales FX. Además, el tratamiento con AsA reguló al alza los genes previamente identificados como regulados a la baja en FX y rescató parcialmente el desarrollo morfológico de los organoides cerebrales de FX.

Gunapala KM, Gadban A, Noreen F, Schär P, Benvenisty N, Taylor V. Ascorbic Acid Ameliorates Molecular and Developmental Defects in Human-Induced Pluripotent Stem Cell and Cerebral Organoid Models of Fragile X Syndrome. Int J Mol Sci. 2024 Nov 26;25(23):12718. doi: 10.3390/ijms252312718. PMID: 39684429; PMCID: PMC11641479.

Artículo redactado por la Asesora y Colaboradora de Enevia Health: Dra. Julianny Albarrán 

Médico cirujano, medicina general con más de 5 años de experiencias en el área.

www.eneviahealth.com y www.eneviacare.com

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